包括《科学》杂志和《自然》杂志在内 ， 在2021年年底进行的多项科学新闻评选中 ， 基因编辑技术CRISPR首次直接用于人体临床实验并获得初步疗效都名列其中 ， 十分引人注目 。
用俗称“基因剪刀”的基因编辑技术来治疗人类疾病 ， 带给人们无限的想象空间 。 那么 ， 它究竟会怎样实现？目前的实际进展又如何呢？我们邀请知名科普作者张田勘来聊一聊这个事儿 。

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基因剪刀为什么可以治病
正如《自然》杂志2021年10大科学新闻的介绍中所说：“基因编辑技术CRISPR自问世以来 ， 一直被视为治疗疾病的规则改变者 。 但是 ， 要使这个梦想成为现实 ， 许多疾病将需要研究人员成功地将CRISPR-Cas9植入人体 ， 并证明它安全有效地编辑了唯一的目标基因 。 ”
基因剪刀CRISPR-Cas最初由西班牙阿利坎特大学的科学家弗朗西斯科·莫吉卡在古细菌中发现 ， 后来在大多数细菌和绝大多数古细菌基因组中都发现了CRISPR-Cas 。
利用CRISPR-Cas9系统剪切基因的原理 ， 研究人员可以设计出“基因剪刀” ， 结合到基因组上的靶序列（目标基因）上 ， 对某段靶序列基因进行关闭或切割 。 因此 ， CRISPR-Cas9可以用来删除、添加、激活或抑制人、动植物细胞中的目标基因 。
2013年 ， CRISPR-Cas9技术首次应用到哺乳动物细胞的基因编辑中 。 2015年 ， 这一技术被《科学》杂志评为2015年度十大科技突破之首 。
对于治疗疾病而言 ， CRISPR-Cas9可用于靶向和修饰人类基因组中30亿个字母序列中的“错别字” ， 即致病基因 ， 因而能治疗多种疾病 ， 尤其是遗传疾病 。
现在 ， CRISPR-Cas9基因剪刀已经应用到人类细胞、大鼠、小鼠、果蝇、斑马鱼、酵母、细菌、植物等的基因编辑中 。 对于人类而言 ， 可以进行基因组功能鉴定 ， 还可用于抗病毒、治疗癌症和免疫疾病 。
以癌症治疗而言 ， 现在动物试验取得了重要结果 。 CRISPR-Cas9系统不仅可以靶向敲除致癌基因 ， 而且在外源性DNA模板的作用下可以对突变的抑癌基因进行修复 。 对小鼠试验发现 ， CRISPR-Cas9系统能靶向切割非小细胞肺癌相关的致癌基因EGFR ， 因而能有效抑制非小细胞肺癌细胞的增殖及异体移植肿瘤在小鼠体内的生长 ， 延长小鼠的生存期 。
除了能治疗血液病、癌症外 ， CRISPR-Cas9系统和其他CRISPR还可以治疗眼病、艾滋病、囊性纤维化、肌肉萎缩症、亨廷顿病、慢性感染（如尿路感染） ， 甚至糖尿病等 。
基因剪刀治病难点在哪里
但是 ， CRISPR-Cas9系统的一个重要缺陷是脱靶 ， 即在切除目标基因的同时 ， 也可以切掉与目标基因相似的基因 ， 或者与目标基因相邻的基因 ， 这就可能给患者带来严重的副作用 。
有研究人员发现 ， CRISPR-Cas9系统作用于人体细胞时 ， 潜在脱靶位点的平均脱靶率在40%左右 。 2017年5月发表在《自然方法》杂志上的一篇文章称 ， CRISPR-Cas9系统会引入大量不可预估的突变到小鼠基因组中 ， 也即大规模脱靶 。 不过 ， 后续调查发现 ， 大规模的脱靶现象是作者使用了基因背景不明确的小鼠对照而产生的错误判断 ， 因此 ， 这篇文章被撤稿 。
尽管如此 ， CRISPR-Cas9系统的脱靶作用还是引人担忧 。 对此 ， 研究人员进行了探讨 ， 为何CRISPR-Cas9系统会产生脱靶效果 。

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但是 ， Cas9有时会引导切割与它正在寻找的靶DNA相类似的DNA或RNA序列 ， 原因在于 ， 从演化的角度来看 ， 细菌切割这些稍微不同的DNA序列是非常合理的 。 因为 ， 病毒在不断发生变异 ， 因而能够形成略微不同于Cas9寻找的靶基因 。 通过切割略有不同的DNA或RNA序列 ， CRISPR-Cas9系统能够跟踪病毒的演化和更好地保护细菌免受变异病毒的攻击 。 这也是为何CRISPR-Cas9系统会频频脱靶的重要原因之一 。