阿西莫夫在自己出版的第100本书《作品100》（Opus 100）中这样开玩笑地调侃他的第一任妻子格特鲁格·布鲁格曼（Gertrude Blugerman） 。
但阿西莫夫兴趣广泛，晚年参与了许多文艺团体，包括歌剧以及推理爱好者团体 。他晚年还爱上了游轮旅行，在游轮上时常进行风趣幽默的科普讲座 。尽管一生大多数时间埋头在书房中，但不可否认他享受着丰富而多彩的精神世界 。
卡尔·萨根在为阿西莫夫撰写的讣闻中写道，“我不担心（阿西莫夫） 。相反，我担心的是其他人 。世界上再也没有阿西莫夫影响着年轻人钻研并投身科学事业了” 。
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我一直梦想自己脸埋在键盘上，鼻子卡在两个键中间，在创作中死去 。
——艾萨克·阿西莫夫
1977年，阿西莫夫心脏病发作 。1983年，他接受了心脏手术 。9年之后，1992年4月6日，这位梦想着在创作中死去的作家最终在病床上离开了人世 。当时，他的第二任妻子珍妮特和他的兄弟对外宣布阿西莫夫死于心肾衰竭 。
但直到阿西莫夫死后10年，在珍妮特整理的阿西莫夫自传It's Been a Good Life中，他真正的死因才被首次披露 。在1983年的那次手术中，阿西莫夫由于输血感染了HIV病毒 。他确切的死因是HIV感染以及并发症所引起的心肾衰竭 。
珍妮特在书中提到，阿西莫夫非常想公布自己的病情，但他的私人医生极力阻止他 。在当时那个年代，对艾滋病患者的歧视仍然普遍存在，这种歧视很有可能会波及他的家人 。
【阿西莫夫的系列作品 科幻作家艾萨克阿西莫夫的简介】而在阿西莫夫去世后两天，另一个事件也动摇了家人公布这一消息的想法 。1992年4月8日，美国著名网球选手、第一位夺得大满贯男单冠军的黑人网球运动员亚瑟·阿什（Arthur Ashe）公开了他患有艾滋病的消息 。
阿什也是在一次心脏手术中感染上了艾滋病 。阿什希望这一举动能引起全世界对艾滋病和艾滋病人的关注 。但在当年那个相对保守的年代，这一举动仍然引起了巨大争议 。
于是，这位科幻大师人生中最后的秘密被隐藏了10年 。直到2002年，阿西莫夫的医生也已经过世，珍妮特和家人最终决定在书中公开他确切的死因，其实也是完成了他的一个心愿 。

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