安邦重臣
建安五年（200年）四月，孙策遇刺身亡，时年26岁，临终把军国大事托付孙权 。孙权统业时，年龄尚小，只有会稽、吴郡、丹阳、豫章、庐陵数郡，其偏远险要之处也尚未全附 。天下英雄豪杰散在各个州郡，并未和孙氏建立起君臣之间相互依赖的关系 。张昭和周瑜等人认为孙权能与他们一起成就大业，所以倾心服侍他 。
周瑜从外地带兵前来奔丧，留在吴郡孙权身边任中护军，同长史张昭共同掌管军政大事 。当时孙权只是将军，宾客礼节都很简单，唯独周瑜用君臣的礼节表达对孙权的支持 。
周瑜一次对鲁肃说道：“过去马援答复光武帝说过，‘当今之世，非但君择臣，臣亦择君’ 。如今我的主人孙权亲信贤人智士，接纳奇才异能，我听说古代哲人的神秘论证，接承天命替代刘氏者，必定起于东南，推算历数观察形势，最终会造建起帝王基业，与天命相符合，也正在东南 。现在正是有识有志之士归附英杰的时代 。我正通晓此理啊！”并向孙权推荐鲁肃，说他有才干，可为辅佐之臣 。建议孙权应该多方搜罗鲁肃这样的人才，以成就大业，不能让他们流散外地 。
曹操在官渡之战打败袁绍后，在建安七年（202年），下书责令孙权送人质到曹操这里 。孙权便召集群臣会商 。大臣们众说纷纭，张昭、秦松等重臣犹豫再三，不能决断 。
孙权本意不想送人质 。于是，他只带周瑜一人到母亲面前议定此事 。周瑜分析利道：“当年楚君刚被封到荆山的边上时，地方不够百里 。他的后辈贤能，扩张土地，开拓疆域，在郢都建立根基，占据荆扬之地，直到南海 。子孙代代相传，延续九百多年 。现在将军您继承父兄的余威旧业，统御六郡，兵精粮足，战士们士气旺盛 。而且，铸山为铜，煮海为盐，人心安定，士风强劲，可以说所向无敌，为什么要送质于人呢？人质一到曹操手下，我们就不得不与曹操相呼应，也就必然受制于曹氏 。那时，我们所能得到的最大的利益，也不过就是一方侯印、十几个仆人、几辆车、几匹马罢了，哪能跟我们自己创建功业，称孤道寡相提并论呢？为今之计，最好是不送人质，先静观曹操的动向和变化 。如果曹操能遵守道义，拯救天下，那时我们再归附也不晚；如果曹操骄纵，图谋生乱玩火必自焚，将军您只要静待天命即可，为何要送质于人呢？”
周瑜这番话，说到了孙权心里 。孙权的母亲也认为该这样做，她对孙权说：“公瑾的话有道理，他比你哥哥只小1个月，我一向把他当儿子对待，你该把他当成兄长才是 。”孙权便没给曹操送人质 。
孙权每次下赐周瑜，一年到头都有一百件衣服，当时没有那个将领能与周瑜相比 。对于孙氏，周瑜也说得上忠贞不二 。《江表传》记载，曹操想使周瑜为自己所用，曾派善于辩说的蒋干前去游说周瑜， 周瑜既十分坚决的回绝了蒋干 。天下的士人，因此愈加佩服周瑜 。
不久黄祖的将领甘宁前来归降，周瑜和吕蒙一起推荐他，因此受到了孙权的重用 。
建安十一年（206年），周瑜率孙瑜等讨伐麻、保二屯，斩其首领，俘万余人 。江夏太守黄祖遣部将邓龙率数千人进攻柴桑，周瑜率军反击，俘虏了邓龙 。
联刘破曹
赤壁之战
建安十三年（208年）秋天，曹操率军南侵，占领荆州，曹操向孙权进逼 。大军压境之际，孙权本意与曹操一战，向下询问计策 。然而孙权的大臣们出现了主和、主战两派，重臣谋士张昭和秦松更是支持投降曹操 。于是鲁肃劝孙权招回在鄱阳的周瑜 。
周瑜回到孙权身边，向孙权分析曹操与孙权两军的胜败关键，先是指出：曹军远途跋涉，疲惫不堪；天气寒冷，马没有草吃；北方人惯习陆战不擅水战，水土不服；马超、韩遂尚在关西，为曹操的后患 。既而进一步分析了曹军的实际力量，指出来自中原的曹军不过十五六万，而且所得刘表新降的七八万人，人心并不向曹 。孙权感叹道：“曹操想要废汉自立很久了，只是忌讳二袁、吕布、刘表和我罢了 。现在只留下我，我和曹操势不两立，你所说的话甚合我意，这是天把你赐给我了！”

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