专访新科诺奖“黄金搭档”程亦凡:我们总在追问更多问题( 三 )


红辣椒是朱利叶斯离子通道研究的灵感来源 , 这也成为他诺奖庆祝会的背景图片之一 。 他的工作最终揭示了TRPV1 , 一个位于感觉神经外端的特殊离子通道 , 对辣椒中的辣椒素和超过110华氏度的温度都有反应 , 会被激活作为热感传递给大脑 。 这种蛋白质在疼痛和热的感知中起着核心作用 。
程亦凡谈及 , 朱利叶斯的贡献不止于此 。 其团队还鉴定研究了负责其他类型感觉的不同的TRP通道 。 2002年 , 朱利叶斯实验室使用薄荷和相关化合物识别了TRPM8通道 , 它对低温做出反应 。 他们还发现了TRPA1 , 也被称为“芥末受体”( wasabi receptor) , 能对芥末的刺激性化合物有反应 , 也参与了炎症性疼痛 。
而程亦凡和朱利叶斯两个实验室的合作始于2009年左右 , 彼时他组建自己的实验室才3年 。 “戴维实验室以前一直做生理学研究 , 从他们1997年发现TRPV1蛋白以后 , TRP通道领域在后面一段时间发展非常快 , 但是TRP通道的结构研究是受限制的 。 ”程亦凡回忆起当时的研究需求 , “大家觉得必须要从结构上对它的功能和调控的机理有很好的了解 。
实际上 , 在二人合作之前 , 相关实验室已经在尝试解析TRP通道结构 , 而朱利叶斯也尤其注重 。 “他们在那段时间试图用结晶的办法做结构 , 但是结晶办法实际上是比较困难的 。 我们实验室也是做结构生物学 , 但是我们是用冷冻电镜的办法 。 ”程亦凡提到 , “我是在跟戴维合作之前 , 说实话我对TRP通道完全不了解 。 ”
2009年 , 在系里组织召开的一次会议上 , 程亦凡听了朱利叶斯的演讲报告 , “我们两个就一起聊了一下 , 讨论用冷冻电镜的办法去做 , 当时的方法还根本达不到够解出原子分辨率结构的程度 , 但是我们是实验室一直在做方法方面的研究 。 ”随后 , 两个实验室共同推动 , 一边继续改进方法 , 一边不断尝试结构解析 。
时至今日 , 将程亦凡和朱利叶斯称作“黄金搭档”也不为过 。 在朱利叶斯实验室页面的已发表成果中 , 其和程亦凡的合作论文多篇被罗列显示 。 “我们实验室加在一起合作的文章有十来篇了 , 而且现在也是一直有很多的合作 , 好几个学生和博士后也都是联合培养 。 ”
在加利福尼亚大学旧金山分校发布的新闻稿中 , 程亦凡的名字也被着重提及:近年来 , 朱利叶斯将他的注意力转向了更好地了解TRPV1和相关分子的结构 , 希望这些信息可以驱动新的止痛药的设计 。 在2013年的一次科学突破中 , 他和同事程一凡博士使用冷冻电镜技术 , 在接近原子的尺度上确定了TRPV1的结构 。 2015年 , 朱利叶斯和程程一凡使用冷冻电镜确定了“芥末受体”TRPA1的结构 。
值得一提的是 , 除了诺奖得主们的长期贡献 , 冷冻电镜时代的真正来临 , 还得益于样品制备技术、新一代电子探测器发明、软件算法优化等多方面技术的进步 。 程亦凡等人对“直接探测相机”的开发最终掀起了冷冻电镜在生物学领域的“分辨率革命” 。
“花了好几年的时间 , 到2012年年底的时候有了一些很不错的进展 。 ”2013年底 , 顶级学术期刊《自然》发布了他们的研究成果 , 程亦凡和朱利叶斯两个团队合作 , 首次利用冷冻电镜技术解析得到膜蛋白TRPV1 的3.4 埃接近原子级别的高分辨率三维结构 。
研究一经发表 , 就引起了科学界巨大的轰动 , 这一结果被视为具有里程碑意义 。 “当时是第一次用冷冻电镜解析膜蛋白结构 , 也是第一次用冷冻电镜解完全未知的结构 , 当然对TRP通道来说也是第一个结构 , 所以说当时的工作影响力很大 。 ”

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