大业十三年，王世充的坏运气来了 。这一年，名震河南的瓦岗军，在攻陷了洛口仓之后，实力骤然膨胀，一跃成为拥兵十余万的超强农民军势力 。此后，瓦岗军领袖李密，正式下令，率领瓦岗军进攻洛阳 。洛阳是当时隋朝的两大京城之一，更是隋朝在北方最重要的命脉所在，连接了关中地区和江淮流域 。一旦洛阳被攻克，远在江都的杨广，便彻底失去了对关中地区的控制 。得知瓦岗军进犯洛阳之后，杨广火速调集王世充，率领麾下精锐，前去增援洛阳 。然而还没等王世充赶到洛阳，杨广原来委派的总指挥，隋朝名将薛世雄，便被另一股由窦建德率领的起义军给干掉了 。于是，杨广不得不火速再追加一道旨意，任命王世充为洛阳战事的总指挥 。就这样，王世充开始全权负责洛阳的战事 。
和王世充以前交手过的所有农民军都不一样，瓦岗军虽然也是农民军，但瓦岗军的领袖李密，却是隋朝大贵族出身，精通兵法，远不是以往王世充打败的那些农民军领袖能比的 。对付李密，好运气不管用，会钻营的性格也不管用 。这场战事的结果，便只能以双方的军事才能，来分出胜负！ 可惜，论军事才华，王世充是真的不如李密 。所以一番大战之后，王世充被李密一战击溃，驻守洛阳的十多万精锐隋军，被李密一战击溃 。在退回洛阳的路上，又赶上天降大雪，冻死了数万隋军 。等到王世充回到洛阳之后，原本手里掌握的十多万大军，仅剩下了千余人 。仅剩千余人的洛阳，面对兵强马壮的瓦岗军，似乎是怎么都守不住了 。但就在这时，王世充的好运气，似乎又回来了 。
就在王世充刚刚返回洛阳之后，大雪忽然越下越大，最后连瓦岗军也没法继续攻城，只能暂时退守，想要等第二年天气暖和一些，再对洛阳发起猛攻 。然而李密万万都没想到，他这一退，这辈子就再也没机会拿下洛阳了 。在瓦岗军的攻势放缓之后，王世充先是自囚起来，向镇守在洛阳的越王杨侗请罪 。杨侗是杨广的孙子，虽然地位很高，但并没什么实权 。当时的洛阳，又急需王世充坚守，所以杨侗自然不可能真的追究王世充战败的责任 。双方在简单的演戏之后，杨侗释放了王世充，让王世充继续主持洛阳的军务 。此后，王世充趁着瓦岗军攻势稍缓，开始在洛阳城周围，搜罗溃败的隋军 。经过一番搜罗之后，王世充又搜罗到一万多溃败的隋军 。与此同时，从其他地方前来增援洛阳的隋军，也陆续赶到 。就这样，王世充手里又有了数万军队 。依仗洛阳城的坚固城防，此时就算瓦岗军再打过来，也没那么容易攻下洛阳了 。
不光如此，仅仅两个月之后，江都方面再次传来急报：杨广麾下的禁军，竟然发动了政变，把杨广给勒死了 。杨广死后，杨广麾下的禁军，都被叛臣宇文化及接管 。而宇文化及打出的旗号，是要带着这些禁军，返回关中 。如此一来，江都禁军就势必要经过瓦岗军的地盘，势必要和瓦岗军展开死战 。所以，李密得知这个消息之后，选择暂时先和王世充握手言和，转过头去打宇文化及 。王世充自然乐得于此，所以直接便和李密签下了停战协议 。等到李密掉过头去打宇文化及的时候，洛阳这边，王世充已经是一家独大了 。与此同时，王世充和洛阳城内的其他几位隋朝大官，共同拥立越王杨侗为帝 。然后，王世充利用自己手里兵权的优势，发动政变，迅速解决了其他几位隋朝高官，彻底掌握了所有的权柄 。
除此之外，王世充还趁着这个机会，大肆募兵，迅速扩充兵力，重新布置洛阳周围的防线，击退周围几个强敌（比如趁机进犯的李世民） 。几个月之后，等到李密打垮了宇文化及之后，此时的王世充，已经再次拥兵十余万，彻底恢复了元气 。到了这会儿，瓦岗军和洛阳守军的情况，已经彻底反转了 。洛阳守军经过几个月的休整之后，已经兵强马壮 。而瓦岗军这边，虽然打败了宇文化及，但自身亦是损失惨重 。偏偏在这个时候，李密又犯了骄傲自大的毛病，认为王世充不过是手下败将，根本不值一提，所以根本不把洛阳守军放在眼里 。眼见如此，王世充意识到，这或许是一个千载难逢的机会 。于是，王世充主动率兵，前去主动进攻瓦岗军 。瓦岗军刚刚经历过一场大战，自然不是王世充的对手 。最终，昔日的强敌瓦岗军，被王世充一战击溃 。就连李密本人，都不得不逃往关中，前去依附李渊 。

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