俗话说，“成年人的世界里，没有什么事是容易的 。如果非要说一件容易的事，那大概就是长胖” 。身材管理，已经成为很多人的苦恼 。尤其是春节期间，一边是肚子上日益隆起的肥肉，一边是到嘴边的肥肉，吃还是不吃，这是个问题……


每个人对体态的欣赏各有不同，但肥胖症作为一种慢性疾病，会增加多种代谢疾病的风险却是共识 。事实上，肥胖已经成为全球性的公共卫生难题，也是中国正在面临的公共卫生挑战之一 。根据《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》于2021年5月发表的文章数据显示，中国18岁及以上的成人超重和肥胖患病率首次超过50% 。这意味着至少每两个成年人中就有一人超重或肥胖 。


过去，科学界和药物研发界科学家们已经开发了多款药物，来帮助肥胖症患者减肥 。而在过去一年，这一领域的进展还在继续 。本文中，我们一起来看看减肥药开发进展，以及临床上备受关注的在研新型减肥药 。

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人体内的“能量调节大师”


同样是“管住嘴、迈开腿”，为何你却胖了三斤？说到减肥，这或许是最令人困惑的问题之一了 。那么肥胖症到底是如何形成的呢？到底是强大的基因决定的，还是生活方式决定的？这就需要从人体控制食欲和能量利用的分子机制说起 。


研究发现，人体食欲和能量利用由大脑中的神经内分泌系统所控制 。其中，位于下丘脑的黑皮素能神经系统是这一机制的关键枢纽，包括NPY/AgRP和POMC/CART两大神经通路 。前者的激活可导致AgRP蛋白的分泌，进而阻断黑皮素4受体（MC4R）来刺激食物摄入，而后者激活导致α-黑素细胞刺激素（α-MSH）的分泌，激活MC4R以抑制食物摄入 。


在外周神经系统，由胃肠道、肝脏、胰腺或脂肪组织等分泌的一些激素，也可以通过穿透血脑屏障而作用于大脑中枢，从而调节人们的食欲和能量利用 。这些激素包括了胰岛素、胰高血糖素，以及胃饥饿素、瘦素、胰高血糖素样肽1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、胃泌酸调节素、胰淀素等等 。




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根据文献报道，目前已发现约100多种中枢神经系统遗传变异与肥胖易感性相关 。肥胖还涉及到与胰岛素分泌与作用、能量代谢、脂质生物学、脂肪形成有关的其他基因和通路 。在遗传因素的基础上，能量过剩、饮食结构不均衡、睡眠不足、久坐不动等不良生活方式，会导致多个信号通路的改变，进而影响人体对能量的代谢和利用，它们共同促进了肥胖症的发生 。总的来说，肥胖症具有高度的异质性，是遗传、生活方式等多种因素综合导致的结果 。


减重药物开发挑战重重


历史上，减重药物的开发可谓充满了坎坷与波折 。据文献报道，早在上世纪30年代就有药品获批用于减肥，然而大多数都因为严重的毒副作用而撤市 。已获批的减重药物能实现的体重减轻幅度也很少超过10%，科学家们对这样的减重效果并不满意 。直到2018年，仍然有文献将开发“实现体重正常化、耐受性和安全性良好、可长期使用的减重药物”视为“无法克服的挑战” 。


根据《自然》子刊

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