从咸丰十年（1860年）开始，肃顺被咸丰重用，正月授御前大臣，三月领侍卫内大臣，五月总管内务府大臣，十月授镶黄旗汉军都统，乃所谓：
凡府属吏、户、礼、兵、刑、工之事皆掌焉 。
位极人臣之后的肃顺终于可以一展拳脚了，他先是肃贪反腐，揭发了被誉为清朝三大科场舞弊案之一的“戊午科场案”，将文渊阁大学士柏葰、兵部侍郎李鹤龄、主事罗鸿绎等人处斩 。共计惩处各级官员91人，朝廷吏治为之一振 。
而后他开始重用汉臣，为平定太平天国，他举荐重用曾国藩、左宗棠、胡林翼、郭嵩焘等汉族官员，左宗棠被陷害后更是力保之，另外肃顺对外国列强极度强硬，可以说使得整个清朝朝政为之一震，有冉冉回升之势 。
可也是同时，他令太多人看不惯了，肃顺结党营私，嚣张跋扈，压的恭亲王奕?和军机大臣文祥等人透不过来 。
肃顺得罪的人实在太多太多，咸丰帝在位的时候尚能压住，咸丰一死，慈禧便非常机智的联络奕?等人，最终发动辛酉政变，非常干净利索的杀了肃顺 。
肃顺是努尔哈赤的侄子郑献亲王济尔哈郎的后代，父亲是郑慎亲王乌尔恭阿 。父亲死后肃顺的三哥端华继承了父亲郑亲王的爵位，而肃顺只是一位闲散宗室，并没有任何爵位 。所以早期的肃顺官职并不高，直到咸丰年间才得重用，成为名噪一时的权臣 。
咸丰十年(1860年)，英法联军进攻北京城，咸丰帝带着亲眷、近臣逃到了热河行宫 。在热河的这段时间，咸丰帝身体欠安，凡事都由肃顺等人打理，因此肃顺更受宠信了！
咸丰十一年(1861年)七月，咸丰帝病重，任载淳为皇太子，派载垣、端华、景寿、肃顺、穆荫、匡源、杜翰、焦佑瀛辅佐载淳，赞襄一切政务，史称“顾命八大臣”，其中肃顺是最核心的人物 。此时的肃顺权力达到了顶峰，但肃顺在顶峰没站多久就被拽了下来 。
同年十月，慈禧太后与恭亲王奕?发动政变，把护送咸丰帝梓宫回京城的肃顺逮捕下狱，不久便被斩于菜市口 。载垣和端华也被逼自杀，其他的顾命大臣也被撤职流放，从此慈禧太后开始掌控大权 。而做为当时的大权臣，肃顺为何斗不过才二十多岁的慈禧呢？
首先，肃顺从一开始就把自己和慈禧的关系搞僵了 。
其实如果肃顺一开始能够得到慈禧的认可，并放一部分权力给她，使太后和顾命大臣之间能够相互平衡，他可能不但不会被打倒，反而会很得皇帝和太后依重的 。但他想做一人之下，万人之上的权臣，慈禧做为皇帝的生母是他专权的拌脚石 。所以在咸丰帝病重的时候他就曾建议咸丰帝效仿汉武帝的“立子去母”，杀掉载淳的生母那拉氏(即后来的慈禧太后) 。咸丰帝于心不忍，没有听从他的建议，所以从一开始肃顺就把慈禧给得罪了 。咸丰帝死后，肃顺又多方面限制慈禧的权力，包括尊东宫慈安太后而抑西宫慈安太后，反对太后垂帘听政等 。所以两人在一开始就势如水火，肃顺成了慈禧最迫切要除掉的人 。
其次，肃顺太小看慈禧了 。
肃顺一开始就没把慈禧放在眼里，想着她并没有处理过政事，只不过是养在深宫中的年轻妇人，不会是他的对手 。所以他并没有严加防守，给了慈禧很多机会 。慈禧联合身份最尊贵的慈安取得了话语权，又联合恭亲王奕?夺得了兵权，最后一举打败了顾命八大臣 。
再次，肃顺得罪了很多的权贵，使他在与慈禧的争斗中变的孤立无援 。
肃顺是一位非常有能力的人，他能得咸丰帝的重用靠的是自己的本识 。他提拔重用曾国藩、左宗棠、郭崇涛等汉人官员，使当时的清朝在太平天国运动、捻军、英法联军的多重打击下撑了下来 。他还整肃贪腐，对“戊午科考案”和“户部宝钞案”的严肃处理，使得当时的吏治得到了很大的改善 。但也因此触动了很多权贵的利益，再加上大权在握的肃顺为人骄横，更是得罪了不少官员 。所以在慈禧收拾他的时候，没有遇到什么阻碍，非常顺利 。

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