1830年，巴拿马地峡省所在的哥伦比亚地区独立并更名为新格拉纳达共和国，1846年，该国又更名为哥伦比亚共和国 。
独立后的新政府按照玻利瓦尔的遗志，向欧美各国发出修建运河的照会，提出合作修建运河事宜 。
由于此时的欧洲民族解放运动风起云涌，各国资产阶级和保守王权的阶级矛盾不断激化，起义接二连三的爆发，并最终酝酿成1848年席卷全欧洲的革命 。传统欧洲强国们相继陷入危机，而同处美洲的美国却得以躲在背后加速发展国力 。因此，修建运河的提议只得到了美国的热烈响应 。
1848年欧洲革命
此时已完成本土扩张和整合的美国逐渐向世界露出肌肉，特别是美墨战争后，美国从墨西哥得到了大片土地，也逐步将影响力扩展到拉丁美洲地区 。

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美国的扩张
触角不断向南伸的美国致力于将中南美洲都变成后花园，在巴拿马地峡开凿运河并据为己有，这当然是兵不血刃控制美洲各国的最佳方式 。
面对只有美国响应的尴尬，急切的哥伦比亚政府只得无奈与美国签订了一份和约，以保证美国船只和公民自由进出巴拿马地峡换取运河开凿 。但山姆大叔这一把却把哥伦比亚耍了 。和约签订后，美国势力随即渗入巴拿马地区，并对哥伦比亚内政指手画脚，甚至于1856年的流血冲突中以保护侨民为由，派军队武力攻占巴拿马火车站，控制了连接大西洋与太平洋的巴拿马铁路 。
1865年，美国南北战争结束后，山姆大叔终于腾出手来对付一直不顺从的哥伦比亚 。
1870年，美国强迫哥伦比亚签订条约，规定，运河修建完成后，美国军舰可以随时通过而对美国的交战国则关闭运河 。这事实上把哥伦比亚与美国进行军事绑定，在那个拉美人民独立运动风起云涌的年代，这样的条约很容易激起民愤，于是该条约被哥伦比亚议会否决 。
此时欧洲大陆革命风云已定，哥伦比亚政府决定放弃对美国的幻想，转而寻求欧洲势力支持 。也正是在这一年，法国人成功修建并控制住了战略通道—苏伊士运河，并靠运河的过路费大赚特赚 。
这无疑让什么都缺的哥伦比亚无比羡慕 。如此的运河，等于给子孙后代留下一个永久摇钱树，必须整一个出来 。
有了苏伊士运河成功在前，法兰西人自然成为开凿这条新运河的最佳人选 。于是，法国资本介入，成立了巴拿马洋际运河公司，并聘请了名声大噪的莱赛普斯（又译作雷赛布）作为总指挥 。
苏伊士运河的缔造者-莱赛普斯
毫无疑问，莱赛普斯成功开凿并运作了苏伊士运河，但他似乎也被苏伊士运河的巨大成功冲昏了头脑，在没有细致勘查巴拿马地峡地质情况下，直接将苏伊士运河的工程设计方案照搬到巴拿马运河的修建中 。既没有考虑苏伊士地峡地处平原沙漠地区，而巴拿马地峡在山头遍布的热带丛林里；也没有预估到在巴拿马地峡开凿海平式运河所需开挖的土方量 。
巴拿马运河最终方案
于是，1881年1月，在地质环境和气候勘测准备不足的情况下，4万施工大军进驻地峡，运河施工开始了，结果造成了灾难性的后果 。
运河开凿
热带雨林地区的疟疾和黄热病很快席卷了施工队，加之湿热和毒虫，超过2万人丧命于此 。
运河开凿-劈开山脉
更为致命的是，施工四年之后，工程队才发现巴拿马地峡的太平洋一侧比大西洋一侧高出至少20厘米，这让按照海平式方案开挖运河的计划直接破产，法兰西人已经为此投入了4亿美元，大量修建者死亡，而运河工程仅仅完成三分之一 。

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