??导读
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤最常见的类型 。目前，随着DLBCL诊疗水平的不断提高和单克隆抗体的问世，约有60%～65%的患者通过现有的R-CHOP方案化疗后可以得到临床治愈，但是仍有超过30%的患者对R-CHOP方案反应并不好或最终出现疾病复发 。对于这部分复发难治患者有15%可以通过二线拯救性强化疗方案和造血干细胞移植得到治愈，还有30%是无法通过二线方案和造血干细胞移植得到治愈的 。复发难治性DLBCL（R/R-DLBCL）患者的预后较差，特别是对于不能耐受正规化疗的患者 。
目前针对R/R-DLBCL，挽救性的强烈化疗之后桥接造血干细胞移植仍然是主流方案 。但是从生存曲线看，患者的长期生存并不是特别理想，这种治疗现状是亟需改善的 。那么如何应对R/R-DLBCL？


整合诊断
面对既往经过多次治疗，反应并不好的R/R-DLBCL，临床医生应该如何面对呢？最重要和最基本的问题永远是诊断 。遇到复发难治患者，第一要回到诊断 。首先复习既往病理，了解病理情况；有条件的话，需要进行重新活检 。此外，需要进行影像学再评估 。总的来说，最重要的是要得到更有价值的整合诊断 。


整合诊断对于R/R-DLBCL的诊疗具有更进一步的意义 。
1. 首先，通过整合诊断更多信息，推动了DLBCL分类的进展 。随着诊断技术的不断发展，从形态到FISH ，再到基因检测，弥漫大B细胞淋巴瘤病理诊断也经过几个阶段的发展 。发展到目前，根据基因检测，部分非特指型DLBCL的分类有了一些新的根据基因进行的分类 。
2. 第二，整合诊断对DLBCL预后的判断意义重大 。例如，最近比较热的根据基因检测的几种分类，包括BN2型、EZB型、N1型、MCD型分类，它们的基因突变位点是不一样的，临床医生在治疗前会对预后有一个更精准的判断，可以选择相应更有效、更有特异性的一些新型治疗方法 。此外，通过整合诊断的信息，临床大夫可以预测患者是否会对药物存在耐药 。例如，TP53突变的病人对于CHOP方案里的大部分药物都可能会存在抵抗，也就提示这些存在突变的病人用R-CHOP方案治疗的话，治疗的失败率和复发率还是比较高的 。
3. 第三，推动我们对DLBCL发病机制的深入认识 。通过更多对于疾病的分子信息，我们可以了解不同类型的DLBCL的发病机制 。例如，虽然生发中心样（GCB型）和活化 B 细胞样 （ABC 型）都存在有关凋亡和增殖的通路，但是在一些信号通路上，它们是有一些明显差别的 。
4. 第四，为临床针对DLBCL治疗的选择提供依据 。所有的治疗选择都是从诊断出发，无论是新型治疗，还是其他的治疗，都是基于诊断，同时整合诊断也推动现在很多新疗法的研究 。
所以最开始的时候，诊断信息应该尽可能全面和整合，这样有助于后期的整个治疗策略的制订 。因为淋巴瘤的治疗，包括很多血液病的治疗不是单纯一个方案接一个方案，而是从一开始就要根据病人制订完整的治疗策略，包括治疗强度、后期巩固和强化治疗的方案 。


优化拯救性方案
针对复发难治的DLBCL，整体来看，R-DHAP/R-ICE/R-GDP作为最常用拯救方案，无明显差异 。但DLBCL亚型对不同拯救方案疗效的影响还是有所差异，在选择二线方案的时候，依然要考虑到病人类型和诊断的特征 。
分子诊断与靶向治疗
目前，新型靶向药物为复发难治病人提供了更多的选择 。整合诊断信息还可以指导复发难治DLBCL的靶向治疗 。
例如，一例弥漫大B细胞淋巴瘤患者，生发中心（GCB）型 。在外院进行8程R-CHOP方案之后复发，后面又经过2程R2-GDP拯救方案，疾病依然进展 。入我院时，存在大包块压迫胰腺导致梗阻性黄疸，淀粉酶升高，暂无法行CART治疗 。根据基因突变二代测序结果，检出KRASp.K117N变异，提示其可选择从MEK抑制剂（如曲美替尼）中获益 。予以口服曲美替尼联合BCL-2抑制剂（venetoclax）治疗后患者自觉腹痛，黄疸明显改善，后续接受CART细胞治疗，目前疗效还在等待评估 。

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