Section2 临床热点精粹
山东省立医院刘洪俊教授对“GIST的不同基因分型与治疗策略”进行了探讨 。刘教授首先介绍了GIST基因突变的概况，85%-95%的GIST患者存在KIT外显子11和9突变，约1/3无KIT基因突变的GIST患者中可检测到PDGFRA基因突变 。伊马替尼出现前，不可切除/转移复发的GIST患者生存质量和生存率均较低，而伊马替尼的疗效及预后与患者的基因分型密切相关 。
GIST基因分型对于指导TKI用药具有重要作用 。研究显示，GIST患者的药物疗效及预后与基因分型密切相关 。相比于外显子9突变和KIT或PDGFRA无突变患者，伊马替尼对KIT外显子11突变转移性GIST患者疗效更佳 。对于KIT外显子9突变转移性GIST患者，高剂量伊马替尼显著延长无进展生存期 。伊马替尼耐药也与继发性基因突变密切相关，基因继发突变是GIST患者靶向治疗过程中出现病情进展的主要诱因 。当出现继发性耐药时，可选择的治疗手段包括提高伊马替尼治疗剂量和更换二线TKI 。伊马替尼增量治疗患者OS显著高于直接换为舒尼替尼治疗，并且对于KIT外显子9突变的患者，伊马替尼增量获益更明显 。此外，术后不同基因型GIST患者预后存在较大差异，KIT基因外显子11突变的患者可以从伊马替尼辅助治疗中获益，并且辅助治疗时间越长，KIT外显子11缺失突变的患者获益越多 。因此，GIST的基因分型在其治疗的临床实践中的不同阶段都具有指导意义 。
刘教授最后介绍了指南对于不同基因型GIST的推荐 。对于不同基因型的患者，国内外指南均一致推荐伊马替尼为全程各阶段一线起始治疗药物 。对于转移复发/不可切除GIST，推荐使用伊马替尼的标准剂量为400mg/d；对于KIT外显子9突变的晚期GIST患者，推荐初始剂量为600-800mg/d；对于400mg一线治疗出现进展的晚期患者，也推荐伊马替尼增量治疗 。

文章插图
山东省立医院 刘洪俊教授
北京大学肿瘤医院李健教授从伊马替尼诞生，到近期BLU-285研究的角度，讲述了GIST一系列新药研发的故事 。伊马替尼是全球第一个精准治疗实体瘤的TKI，为GIST患者打开了希望之门 。PatientZero的成功，催生了伊马替尼对kit基因精准抑制的研究 。在二线治疗中，舒尼替尼占据天时地利，2003年就发现舒尼替尼可抑制包括KIT、PDGFR、VEGFR等在内的多个靶点，其研究结果似乎提示多靶点药物优于单靶点药物 。舒尼替尼的成功让人们看到多靶点药物的优势，于是TKI们面对着广阔的市场蠢蠢欲动，开启了群雄逐鹿的GIST战国时代 。然而，数据库检索发现，II期研究中多靶点药物未能超越舒尼替尼，并且未进行人群筛选Kit下游通路抑制是无效的，而伊马替尼联合其他药物也并未实现1+1>2的目标 。尼洛替尼和Masitinib挑战伊马替尼也很遗憾的失败出局 。唯一幸存下来的瑞戈非尼被批准用于三线治疗，其主要贡献是对继发外显子17突变的抑制 。
李教授总结，多靶点药物在克服耐药方面未显示出明显优势，抗血管生成作用更多体现在野生型GIST中，针对kit下游基因抑制需要进行人群筛选，对相同kit基因位点更强抑制未能进一步改善疗效，针对继发Kit基因突变抑制是耐药GIST治疗关键因素 。李教授提出，驱动基因抑制仍是王道，令人期待的BLU-285针对D842V与kit 17号外显子突变的两类优势人群，显示出显著的临床疗效，另一个泛kit高效抑制剂DCC-2618针对9,11,13,14,17,18突变及PDGFRA exon 18突变具有广泛抑制活性，可能与BLU-285形成优势互补，这两个药物的临床研究即将在中国开展，期待进一步数据 。李教授认为，未来GIST的治疗药物，跟伊马替尼是非常相似的，目前非常好的药物不管是BLU-285还是DCC-2618，都是针对KIT和PDGFRA的高效抑制，而不是其他的靶点，这将是GIST药物治疗未来的发展之路 。

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